La Atrofia Muscular Espinal es una enfermedad poco frecuente que presenta diversos grados de gravedad y modifica la calidad de vida de 16 mil niños y niñas alrededor del mundo. En Argentina se estima que son 450 los pequeños que poseen mutaciones en el gen específico denominado SMN1. Actualmente, los pacientes disponen de una droga, denominada Spinraza y diseñada por el investigador uruguayo Adrián Krainer, que revierte la sintomatología y ya fue aprobada para su comercialización. El aporte que en el presente realiza el equipo liderado por el Investigador Superior y director del Conicet Alberto Kornblihtt podría ser crucial: sencillamente, tras seis años de trabajo, halló que una droga que ya se emplea en individuos con epilepsia, el ácido valproico, opera como potenciador del Spinraza y mejora la eficacia del tratamiento. Si bien se ha demostrado que en todos los casos los pacientes revierten su estado, cuanto más temprano se suministra el fármaco mucho mejor.

La investigación, realizada principalmente desde el Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias del Conicet, fue publicada en la prestigiosa revista Cell. El componente diseñado por Kornblihtt y compañía exhibió buenos resultados en células en cultivo y roedores, por lo que el próximo paso serán los ensayos clínicos en humanos.

El artículo representa el corolario de seis años de trabajo: surgió como iniciativa de FAME (Familias Atrofia Muscular Espinal Argentina), cuando representantes de la organización fueron en busca de la ciencia para mejorar la calidad de vida de sus hijos e hijas. “La AME transforma a las personas en estatuas: un día no pueden levantar un vaso, al otro no logran mover su mano para escribir y al siguiente no consiguen correr ni siquiera la silla de ruedas”, describe Vanina Sánchez, presidenta de FAME y mamá de Joaquín (9 años), paciente con AME. Luego continúa: “Por eso fuimos a buscar a Alberto: enlentecer este proceso es mejorar de manera notable la calidad de vida. Si se recibe el tratamiento desde muy pequeños, prácticamente no registran síntomas luego. El aporte que hoy se presente, puede ser fundamental en el futuro”.

Desde hace 25 años, el Laboratorio que lidera Alberto Kornblihht estudia el mecanismo de splicing alternativo: el proceso por el cual cada gen puede fabricar más de una proteína. “Nunca había investigado en un tema aplicado. Hace seis años vinieron a la oficina del Instituto los familiares nucleados en FAME y me pidieron si podía explorar los aspectos básicos de la enfermedad. Al principio me negué porque sentía que no tenía nada para aportar, pero luego acepté. Falta, pero vamos por buen camino”, detalla el científico.

Alberto Kornblihht, con Vanina Sánchez, de FAME, y el integrante de su equipo, Luciano Marasco. Foto: Conicet.


Spinraza, un antecedente clave

Para comprender el aporte del equipo de Kornblihtt, es necesario conocer el antecedente inmediato, pues, si hay una certeza es que la ciencia es un proceso colectivo en que los avances del presente se alimentan de los precedentes. La terapia que diseñó Adrián Krainer (Laboratorio en Cold Spring, Harbor, Nueva York) consiste en un trozo de ADN que ingresa en las neuronas y corrige el splicing incorrecto en el gen SMN2, que constituye el respaldo del gen SMN1, mutado en niños y niñas con esta enfermedad y que, en última instancia, impide que se desarrollen los músculos. De esta forma, promueve que se fabrique la proteína correspondiente y, con velocidad, la sintomatología que provoca la Atrofia Muscular Espinal se mitiga y las personas mejoran su calidad de vida. Spinraza, nombre comercial del medicamento, fue aprobado por la FDA (ente regulatorio equivalente a Anmat en EEUU) en 2016 y en Argentina en 2019.

Si los pequeños no son rápidamente atendidos con esta terapia, sus músculos se atrofian y, a pocas semanas del nacimiento, exhiben serias dificultades para respirar y pierden reflejos. “Si no se los trata con un medicamento como Spinraza quedan postrados para toda la vida. Solo sobreviven porque se los ventila mecánicamente. Como sus músculos no pueden deglutir, enfrentan diversos problemas. Aunque su desarrollo cognitivo sigue su curso normal, tienen que afrontar una traqueotomía por ejemplo”, comenta Kornblihtt.

En cambio, si la droga se aplica de manera temprana, la buena noticia es que los niños pueden caminar, andar en triciclo y realizar todas las conductas y prácticas típicas de la edad, sin ningún tipo de obstáculo. Spinraza no revierte las neuronas atrofiadas, por ello, cuanto antes se aplique, más chances de mejoría de cara al futuro.

Ahora bien, si ya existe Spinraza, ¿para qué intentar diseñar un potenciador como el que presentó el equipo argentino?

Ácido valproico: el aporte autóctono

Aunque Spinraza presentaba buena eficacia, todavía había mucho para hacer. Había drogas que, de combinarse con la ya existente, podrían mejorar el curso de la enfermedad de los pacientes. Pero para eso, había que probarlas. Ante el pedido de FAME, Kornblihtt animó a su becario doctoral, Luciano Marasco, para que realizara los experimentos del caso. De esta manera lo narra el joven investigador: “Comenzamos a probar drogas para mejorar el efecto terapéutico de Spinraza, que ya estaba aprobada. Nos quedamos con dos opciones y, finalmente, elegimos el ácido valproico porque ya había sido aprobado por la FDA. Arranqué con pruebas en células en cultivo”, cuenta Marasco.

Se trataba de probar drogas capaces de abrir la cromatina (forma en la que se presenta el ADN en el núcleo celular), de volverla más laxa. Escogieron el ácido valproico, que ya se empleaba para tratar a pacientes con epilepsia, para funcionar como potenciador y mejorar la performance de Spinraza. Como las pruebas en cultivo fueron positivas, el próximo paso fue probar Spinraza junto al ácido valproico en ratones. De esta manera, Marasco viajó a Estados Unidos: “Utilizamos ratoncitos que representan un modelo de la enfermedad: están modificados genéticamente, de manera que nacen y se mueren a los siete días. Cualquier tratamiento que le hagas y le alargue la vida, es fácil de mensurar”. Al mes, los resultados fueron contundentes: aquellos ratones que recibían Spinraza más la droga que proponían los investigadores argentinos como potenciador sobrevivían más, engordaban más rápido y tenían mejor función neuromuscular.

Marasco, Sánchez y Kornblihht. Foto: Conicet.

“La enfermedad es muy agresiva. Normalmente, el 50 por ciento de los humanos fallece antes de los dos años de vida. En los experimentos, a los ratones les pasa lo mismo: cuando tienen AME, si no los tratás, a los siete días fallecen. Al darle Spinraza tenían una sobrevida de 60 días, pero cuando le dábamos también ácido valproico se extendía un mes más, es decir, 90 días”, explica Marasco. Asimismo, comprobaron que en aquellos órganos en que Spinraza no tiene un efecto tan fuerte, administrarlo con valproico puede mejorar la situación.

“Un dato elocuente es que si bien Spinraza mejora la situación, también tiene un efecto sobre la cromatina que la vuelve más compacta, lo cual va en contra del objetivo general. El ácido valproico que nosotros probamos, además, mitiga el efecto negativo del Spinraza y suma sus efectos positivos. Si la topología de la cromatina está más relajada, todo funciona mejor”, apunta Kornblihtt sobre otra de las ventajas que presenta el hallazgo. En el corto plazo, los científicos argentinos esperan que los experimentos realizados en células de cultivo y en roedores puedan continuar en ensayos clínicos con humanos. Mientras tanto, el equipo ha presentado una solicitud internacional de patente desde la oficina de transferencia tecnológica del Conicet que trabaja en acuerdo con la de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.

Ciencia que impacta

En Estados Unidos, cada inyección de Spinraza cuesta 125 mil dólares y se administran tres al año. Argentina, por su parte, realizó un acuerdo Biogen para que ese importe baje a 45 mil dólares y lo cubran las prepagas. Asimismo el Estado corre con el gasto para aquellas personas que no tienen cobertura.

FAME fue la organización que impulsó la investigación difundida en Cell y financió, con mucho esfuerzo, parte del trabajo. La sociedad llamó y la ciencia respondió: “FAME inició en 2003 y para nosotros es un avance muy importante, un sueño. Queríamos que en Argentina también se investigue la AME y sabíamos el rol que tiene la ciencia básica en impulsar avances que luego se transforman en terapia. Por eso, hace seis años fuimos al laboratorio de Kornblihtt”, relata Sánchez. Y completa entusiasmada: “Si se pudiera probar en humanos el aporte del equipo de Alberto sería espectacular. Mejorar las terapias que ya están disponibles permitiría que más miembros de nuestra comunidad puedan acceder a mejores resultados”.

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