Lucía Chemes es investigadora del Conicet y dirige el Laboratorio de Estructura, Función y Plasticidad de Proteínas en el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martín. Junto al biólogo computacional Toby Gibson --del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) radicado en Alemania-- lideró un trabajo de colaboración internacional, en el que identificaron cuáles son los mecanismos que utiliza el Sars CoV-2 para ingresar a las células. Lo publicaron de manera reciente y fue tapa en la revista ScienceSignaling, que pertenece a la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS, por sus siglas en inglés).
¿Una de las hipótesis que orientaron los esfuerzos del trabajo? Comprender el ingreso del coronavirus a las células humanas puede ser central para impedirlo. El artículo arroja pistas para el diseño de nuevas drogas y el reposicionamiento de otras preexistentes que podrían contribuir a frenar el contagio. ¿La premisa? Si se conoce la estructura y la dinámica de comportamiento del virus es más sencillo identificar cómo atacarlo. “Mi grupo y el deGibson se enfocan desde hace tiempo en motivos lineales, es decir, elementos señalizadores que existen en las proteínas. Teníamos una experticia previa a la pandemia, tanto que trabajábamos en la constitución de una base de datos. Cuando el coronavirus se convirtió en un problema de escala global, vimos la manera de aplicar lo que sabíamos al nuevo virus; queríamos probar si nuestros conocimientos podían ayudar a entender mejor el mecanismo de su ingreso a las células”, señala Chemes.
Qué investigaron
Para ingresar a las células del cuerpo humano, los virus reconocen a moléculas específicas que se denominan “receptores”. Para el coronavirus, uno de los receptores fundamentales que opera como puerta de acceso al organismo es el “ACE2”. Entonces, una vez que el patógeno se adhiere a ACE2, participa de un proceso denominado endocitosis. ¿Qué implica? Que la membrana celular se curva hacia adentro, se repliega, y se conforma una especie de vesícula que contiene al virus. Una vez efectuado, le permite su ingreso. En esa entrada --para células que a esa altura ya no se reservan el derecho de admisión-- ocurren mecanismos moleculares que se desencadenan en cascada y resultan decisivos. Precisamente, aquí se inserta la contribución de Chemes y compañía.
De modo colaborativo, hallaron la presencia de elementos que están presentes en ACE2 y que podrían operar como correceptores. Aspectos que permiten abordar con mayor calidad y de manera más calibrada cómo es el proceso de señalización e ingreso del patógeno a las células. En forma específica y, según la jerga técnica, los elementos señalizadores se conocen como “motivos lineales”, señales cortas que median la unión a otras proteínas. Los virus las utilizan con el objetivo de interferir la función celular; y, claro está, lo hacen muy bien.
La especialista lo explica del siguiente modo: “Los motivos son elementos señalizadores que pueden ser hallados en la secuencia de la proteína y que cuando están presentes ayudan a comprender sus funciones específicas. Codifican para transmitir ciertas señales. Nosotros buscábamos profundizar el conocimiento sobre el mecanismo molecular que explica cómo Spike (la proteína del Sars CoV-2) se une a un receptor del organismo --la proteína ACE2-- que habilita su entrada a la célula”. Y continúa: “Cuando entendés las proteínas que interactúan en ese proceso, luego es posible identificar blancos terapéuticos. En concreto: si sabemos las proteínas que participan, podemos recurrir a drogas ya existentes y capaces de inhibirlas. Con eso, podría impedirse la replicación del patógeno en el cuerpo”, sostiene.
En el receptor ACE2 hallaron motivos que no se conocían. Uno de ellos media la interacción molecular que desencadena la endocitosis, la entrada del virus a la célula y su replicación. “Encontramos algunos tipos de motivos que son activados por enzimas como la tirosina quinasa y que están involucrados en el proceso de señalización. Son enzimas que, de forma frecuente, se activan en el cáncer humano. Entonces pensamos: si ya existen fármacos para inactivarlas, es posible contemplar la utilización de alguna droga que las inhiba para combatir la covid”, advierte Chemes.
Cómo investigaron
Más allá del hallazgo concreto, quizás lo más valioso de la ciencia sea el cómo, es decir, el modo en que los científicos y científicas arriban a los resultados que planifican. Porque eso, en última instancia, implica el despliegue de herramientas que luego pueden ser empleadas por otros equipos científicos en temáticas afines. En este caso, el grupo liderado por Chemes, a partir de las bondades de la bioinformática, inspeccionó secuencias de las proteínas receptoras del virus --tal como ACE2-- para identificar los motivos lineales. “Analizamos las secuencias de la proteína e identificamos los motivos. El grupo de Suecia validó que esas interacciones entre proteínas ocurren; una cosa es descubrir el motivo en la secuencia de la proteína receptora (ACE2) y una muy distinta es probar que existe mediante un experimento de laboratorio. En nuestro caso, pudimos avanzar en las dos líneas”, relata.
Desde aquí, recibieron la colaboración de investigadores de la Universidad de Upsala, Suecia, que --como Chemes describe-- les permitió corroborar de forma experimental las hipótesis que en un principio manejaban. Así lo detalla la investigadora: “El grupo científico de Upsala sintetizó (produjo de manera artificial) las secuencias de las proteínas que interaccionan entre sí y observaron los comportamientos in vitro, es decir, en los tubos de ensayo. De esta manera, midieron y caracterizaron la unión entre ambos elementos y comprobaron cómo el motivo interviene en el proceso de entrada del virus a la célula”.
¿Para qué?
Reposicionar drogas se vincula con utilizar fármacos que tradicionalmente se empleaban --o emplean-- para tratar otras enfermedades y, por sus características, podrían servir para combatir a los pacientes con covid. Su principal ventaja es que como los fármacos ya están en el mercado, pueden acotarse las fases de investigación y, por tanto, luego de los ensayos clínicos para comprobar su eficacia, podrían llegar con mayor celeridad a las personas que así lo requieran.
Hay enzimas, como las tirosina quinasa, que activan esos motivos lineales y actúan como señales para que el virus ingrese. De aquí que el conocimiento básico sea medular para la aplicación de terapias que ayuden a los pacientes con covid. En el presente, ya existen drogas --usualmente se aplican para personas con cáncer-- que inhiben la acción de esas enzimas. ¿Por qué “apagar” las señales? Si se apagan las señales, entonces, el patógeno está a oscuras y si está a oscuras no sabe por dónde ingresar a las células. Si no sabe por dónde ingresar, no se replica y si no se replica la enfermedad no prospera.
En la actualidad, se conoce mucho acerca del Sars CoV-2 y su interacción en el organismo humano, pero las incertidumbres a nivel molecular son múltiples. Por eso, no deja de ser casi un milagro el hecho de que el mundo esté en medio de una vacunación masiva tan histórica como la que se está llevando a cabo. A las vacunas se deberán sumar tratamientos capaces de funcionar como complementos para mitigar la situación de países en los que las dosis podrían demorarse en llegar. Justo allí se insertan las drogas que impiden el ingreso del virus a las células, o bien, que dificultan su replicación.
“Ahora todo el mundo está muy enfocado en impedir que el virus ingrese a nuestros organismos. Esa, esencialmente, es la función de las vacunas. Pero no debemos de perder de vista que nunca las vacunaciones son 100% efectivas, sino que deben combinarse con terapias e instrumentos que pueden ser de mucha ayuda para evitar la circulación del virus en la sociedad”, propone Chemes. Después remata: “Trabajos como el nuestro, que sirven para comprender los mecanismos básicos de ingreso a las células, contribuyen a pensar de una manera mucho más acabada acerca de las terapias que pueden funcionar”.
