ENTREVISTA

Fernán Agüero. Un software para enfermedades tropicales desatendidas  

A cargo de un equipo de investigadores del CONICET y la Fundación Instituto Leloir, el científico de la UNSAM cuenta los detalles de la nueva versión del “TDR Targets 6”, una herramienta bioinformática para “capitalizar la información existente” sobre enfermedades como chagas, malaria, lepra, tuberculosis, entre otras. 
Los investigadores Lionel Landaburu, Ariel Chernomoretz y Fernán Agüero.Los investigadores Lionel Landaburu, Ariel Chernomoretz y Fernán Agüero.Los investigadores Lionel Landaburu, Ariel Chernomoretz y Fernán Agüero.Los investigadores Lionel Landaburu, Ariel Chernomoretz y Fernán Agüero.Los investigadores Lionel Landaburu, Ariel Chernomoretz y Fernán Agüero.
Los investigadores Lionel Landaburu, Ariel Chernomoretz y Fernán Agüero. 

Chagas, lepra, dengue, tuberculosis, entre otras, son enfermedades que muchas veces no son tenidas en cuenta cuando se invierte en investigación. Estas dolencias pueden ser infecciosas, parasitarias o transmitidas por vectores, y afectan principalmente a regiones pobres o con poco acceso a servicios de salud. Quizás de estas características se desprenda el hecho de que no tengan la misma atención investigativa que otras afecciones, como por ejemplo, los problemas coronarios.

TDR Targets es un software que surgió dentro de un programa especial de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la investigación de enfermedades tropicales desentendidas. Fernán Agüero, a cargo del equipo que desarrolló la última versión de la herramienta, explicó que la idea original del proyecto era “capitalizar la información existente” para identificar los blancos de ataque de las enfermedades y enfocar mejor el desarrollo de drogas. Más adelante, añadió Agüero, el software evolucionó hasta “conectar la información genética con la información química”. Luego, desarrollaron una conexión con los modelos de redes complejas que cruzan la información y permiten una navegación racional y eficiente de los datos.

El grupo estuvo conformado por Agüero y Lionel Landaburu (UNSAM, CONICET); Ariel Chernomoretz, Santiago Videla y Ariel Berenstein (Fundación Instituto Leloir) y Dhanasekaram Shanmugam (Nacional Chemical Laboratory, de la India).

- ¿Cómo se accede al software y cuál es su uso concreto?

- Al software se accede en tdrtargets.org. Por el momento no es código abierto, pero tenemos la intención de que esté disponible eventualmente. La idea es asistir a los investigadores a dar los primeros pasos en un proyecto para descubrir drogas. Es poco probable que de TDR Targets salga una droga lista para usar en el mercado. Sí, es muy posible que tenga recomendaciones al comienzo del proceso.

Para contextualizar, un organismo patógeno puede tener 10 mil genes. El programa sugiere unos 20. Además, la base de datos cuenta con 2 millones de moléculas químicas, y el programa sugiere unos cientos.

El programa sugiere los genes más adecuados para drogar; las drogas con mayor probabilidad de modular esos genes, e incluso, cuáles son los genes que ya podrían estar siendo modulados por una droga en particular. Esas preguntas se resumen en una lista de genes o de drogas. El usuario tendrá que investigar, pero con la certeza de haber realizado una preselección racional. Así hay una gran reducción de costos, lo que es importante en enfermedades infecciosas desatendidas.

- ¿Cuáles son las diferencias y similitudes de esta versión con las anteriores?

- Las versiones 5 y 6.1 (actual) se parecen mucho desde el punto de vista funcional. Se pueden hacer las mismas búsquedas y operaciones que en versiones anteriores, y los resultados se pueden exportar de la misma manera. Lo novedoso pasa por la interfaz gráfica, que pretende ser más intuitiva, fácil de navegar. Además, en la actualización de datos se han incorporado más genomas de patógenos humanos y de moléculas químicas para satisfacer la necesidad de más investigadores; y también se creó un nuevo parámetro: drogabilidad. Esto permite predecir cuán apto es un gen para concebirlo como blanco molecular. Es decir, para usarlo como punto de partida para el desarrollo de drogas. Para logarlo, hay que integrar la información de toda la base de datos. Cruzar actividades de moléculas químicas contra sus blancos moleculares e inferir hacia otros blancos potenciales.

“La idea de la herramienta es asistir a los investigadores a dar los primeros pasos en un proyecto para descubrir drogas”.

- ¿Cuáles son los pasos que sigue un investigador desde el comienzo hasta las conclusiones?

- El investigador tiene varios caminos para llegar a sus conclusiones, pero en líneas generales se resumen en dos:

si el usuario está buscando qué genes resultan interesantes para drogar, el flujo de trabajo implica la selección de características que satisfagan los criterios del propio investigador. Las búsquedas con estas características se pueden hacer todas juntas o por separado y unirlas después.

Finalmente, el usuario obtiene una lista de genes que cumplen con las características deseadas. Puede llevar su búsqueda un poco más allá, y pedirle al programa que le sugiera las drogas con mayor posibilidad de éxito para modular estos genes.

El otro camino comienza por los compuestos: el investigador tiene unos compuestos que sabe que matan al agente patógeno, pero no sabe sé por qué. TDR Targets permite buscar compuestos idénticos o muy similares, y sugerir blancos posibles. Es decir, ofrece una hipótesis del mecanismo mediante el cual los compuestos logran matar a ese agente patógeno.

- ¿Ya hubo resultados exitosos a partir del uso de TDR Targets?

- Hablar de casos de éxito en desarrollo de drogas es difícil, porque el proceso de desarrollo de un nuevo tratamiento lleva más de 10 años, y es aún más difícil en el caso de enfermedades desatendidas.

La función de TDR Targets se luce más hacia el comienzo del proceso, al identificar compuestos activos para otras enfermedades y a hacer nuevas conexiones.

Al día de hoy, ninguna molécula del mercado farmacéutico ha salido de TDR Targets. Sí sabemos que la herramienta se ha usado intensamente dentro del ámbito académico, tiene más de 500 citas.

Además, en nuestro laboratorio tenemos un buen ejemplo de reposicionamiento: ensayamos con éxito con algunos compuestos activos que interfieren la síntesis de esteroles de Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas). Estas drogas originalmente tenían actividades anti fúngicas, pero no había antecedentes como anti-protozoarios.

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