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Viernes, 15 de abril de 2016

Paso a paso

La última revista Nature Medicine publica un descubrimiento interesante. Probado en primates y aún no en humanos se ha descubierto un tratamiento que consigue erradicar por completo el VIH de un organismo. El llamado SHIV abre interrogantes y caminos. La cura del sida sigue estando en el horizonte. SOY conversó sobre el virus, su comportamiento, el rol de las farmacéuticas y de los científicos, con Juan Pablo Jaworski, quien entre 2011 y 2013 formó parte del equipo del laboratorio a cargo de la Dra. Nancy Haigwood, responsable del estudio en cuestión.

 Por Gustavo Pecoraro

¿La cura del sida está próxima? La pregunta moviliza sentimientos que van desde la apasionada esperanza a la congelada cautela. La cautela, el entusiasmo de los investigadores y la ansiedad de las personas que vivimos con VIH arma un coctel que si algo tiene de interesante es sin dudas la posibilidad de que se hable cada vez más del tema y de las situaciones que lo rodean. Quién invierte en medicamentos, en quién se prueban los inventos, por dónde están las investigaciones. De todo eso está revestida la reciente noticia que ocupó las portadas de medios de todo el mundo: el llamado SHIV, el descubrimiento que logró eliminar el virus del VIH en una experimentación sobre monos. Antes de entrevistar al científico argentino que integró el equipo de investigadores de Estados Unidos, SOY consultó al Doctor Carlos Falistocco, Director del Programa Nacional de Sida y ETS del Ministerio de Salud de la Nación, quien advierte que “todos los descubrimientos son bienvenidos pero se deben tomar con mucha cautela para no generar falsas expectativas. Esta podría ser una línea de investigación terapéutica a futuro pero por el momento sólo está probada en animales y requiere de mucho trabajo para traducirla en efectividad clínica”. En la misma línea el Doctor Ricardo Mackintosh, especialista en Medicina Interna y VIH del CEMIC, advirtió que “los estudios realizados en los laboratorios de la Dra. Nancy Haigwood con anticuerpos neutralizantes de un virus híbrido (SHIV), garantizan estudios posteriores en humanos, si son reproducidos. Pero se debe ser cauto en la extrapolación de resultados. A 20 años del comienzo del uso de las terapias combinadas de drogas para el HIV, hoy en día contamos con tratamientos efectivos, de uno o dos comprimidos por día y con escasos efectos colaterales. Las líneas de investigación de vacunas preventivas y terapéuticas están en distintas fases de desarrollo, sin resultados previsibles a corto plazo.” La doctora Adriana Durán, Directora Provincial de Programas Sanitarios del Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires, fue un poco más allá: “Los resultados de este estudio son promisorios porque demuestran que con la aplicación de inmunoterapia pasiva se podría erradicar el virus de los reservorios, lo cual no se había logrado, hasta ahora con el tratamiento antirretroviral. Además, en el modelo animal utilizado en el estudio, se propone que el uso de anticuerpos monoclonales podría prevenir la infección en neonatos expuestos al virus, aún en ausencia de tratamiento con antirretrovirales.”

Nuestro hombre en oregon

Así es que con la dosis necesaria de cautela nos encontramos con el doctor Juan Pablo Jaworski, quien entre 2011 y 2013 en la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, formó parte del equipo del Laboratorio a cargo de la Dra. Nancy Haigwood, responsable del estudio en cuestión que abre una bisagra en la terapéutica de respuesta al VIH Sida. “Cuando comencé a estudiar inmunología me enfoqué en la respuesta inmune humoral, adquiriendo los conocimientos para seguir la línea de trabajo. La Dra. Haigwood es una referente mundial en inmunidad humoral que trabaja el tema desde hace veinte años. La suerte de poder unirme a su grupo en la Universidad de Salud y Ciencias acompañó el objetivo de comprender más a fondo cómo se desenvuelve esa respuesta humoral dentro de la infección con VIH”.

¿Cuáles fueron tus primeros pasos en esta investigación?

Debo explicar algunos conceptos que nos permitirán comprender esta investigación. El virus en su superficie posee una proteína de envoltura, los anticuerpos están dirigidos a pegarse en esa proteína denominada Env. Si un anticuerpo es capaz de unirse a Env, logra neutralizar al virus. La proteína de envoltura del VIH a diferencia de otros virus es difícil de descifrar. En los últimos veinte años se fue aprendiendo que quienes adquieren el virus empiezan a producir anticuerpos contra esa proteína. Esta proteína se escapa (escape inmunológico) y llega a un punto de la infección en que algunas de estas personas (neutralizadores de elite) tienen la habilidad de producir unos anticuerpos mejores que la media. Estos anticuerpos se unen a porciones conservadas de esta proteína que no son tan fácil de esconder para el virus. Digamos que el virus tiene una careta que la va cambiando todo el tiempo a modo de distracción, pero hay un punto donde si uno lo agarra por detrás del cuello, no se puede escapar.

¿Cómo son estas personas?

No tienen una determinada característica genética que posibilite agruparlas de alguna manera. Lo que se sabe es que en ellas el virus evoluciona más rápidamente y siempre logra escapar. Sin embargo, nos han brindado a los investigadores, una herramienta invaluable para avanzar hacia la cura o profilaxis, y que son estos anticuerpos.

¿Cómo se detecta a estas personas?

Estados Unidos hace más de diez años (desde el año 2000) comenzó a “screenear” (enfrentar) a muchos sueros de personas contra muchos virus en un proceso de laboratorio. El resultado es que “el suero de X persona neutraliza cien virus” o “el de esta persona a quinientos”. A partir de los resultados de estos screenings desde hace cinco años se empezó a individualizar las células que producían los anticuerpos más eficientes para neutralizar al VIH. Para ello se utilizó una tecnología llamada citometría que también se aplica en nuestro país, con las que se pasan todas las células de un sistema inmune por un citómetro y se separan sólo las células que producen ese anticuerpo. 

¿Para qué las separan?

Luego esa célula es cultivada in-vitro y junto a otras técnicas de biología molecular, se llega a producir el anticuerpo más efectivo para neutralizar el VIH. Para llevarlo a contexto, y ya sé que es larga la explicación, en los dos últimos años hay de 10 a 50 anticuerpos nuevos que pueden neutralizar muchos virus VIH distintos (recordemos la enorme capacidad de mutación del VIH) y son tan potentes que se necesita muy poca cantidad de este anticuerpo para neutralizarlo. La primera generación de estos anticuerpos se encontró 15 años atrás. Los de última generación son extremadamente potentes. Estos anticuerpos provienen de lo que denominamos grupos de elite.

¿Grupos de elites?

Sí, y están formados por todo tipo de pacientes. O sea, con o sin tratamiento, y tampoco están circunscriptos geográficamente. Se los llama grupos de elite por su capacidad para neutralizar al VIH. Cuando se encuentra a estas personas se decide individualizarlas. Entonces se toman muestras frescas de su sangre, se extraen los linfocitos y le clonan su anticuerpo monoclonal.

¿Cómo fue el descubrimiento?

Estos ensayos en modelos primates (en el año 2000 fueron los primeros), nos enseñaron que si le damos al animal una dosis de anticuerpo neutralizante y al día siguiente lo desafío con un virus muy parecido al VIH de humanos (y que llamamos SHIV) el animal no se infecta. Esto es lo que se llama prueba de concepto acerca de la capacidad de prevenir la adquisición de lainfección. Como estos anticuerpos vienen de personas infectadas si yo el día de mañana logró generar una vacuna que genere anticuerpos de esa característica y que dure en el tiempo, tendríamos a la población cubierta contra la infección.

¿Sirve para las personas que ya están viviendo con VIH?

Al paciente que vive con VIH y tiene ese anticuerpo no le alcanza, porque el virus fue un paso más adelante, escapando. Además, el daño ocasionado por el virus al organismo en el primer mes de la infección es irreversible. Pero si el anticuerpo está desde antes que el virus (que sería el efecto de una vacuna), es la prueba fundamental de que la respuesta humoral es muy importante. Ese es el primer paso, cuando se logró bloquear la infección con virus hace diez o quince años atrás. El segundo fue optimizar el modelo de estudio, permitiéndonos bajar la cantidad de virus inoculado para aproximarnos más a lo que pasa en la infección natural. Esta mejora en el modelo nos llevaría luego a dilucidar: ¿qué pasa si tratamos a los animales con una cantidad de anticuerpo que no llegue a bloquear la infección? Entonces se hicieron dos experiencias que plasmamos en dos trabajos (publicados en el 2010 en la revista Nature Medicine y en 2013 en Journal of Virology) que demuestran que si utilizamos muy poca cantidad de anticuerpo y desafiamos con el virus de la misma forma que se hacían los bloqueos, el virus infecta pero la progresión de la infección es mucho más leve.

O sea, la carga viral no es tan elevada…

La respuesta inmune no se despedaza como pasa cuando no hay tratamiento, y le permite a la persona (o al animal en este caso) desarrollar su respuesta inmunológica. Esa cantidad de anticuerpos actúa de dos formas distintas: una, disminuyendo el número de virus capaz de infectar nuevas células y atenuando la explosiva replicación viral inicial. Y dos, facilitando el reconocimiento del virus por parte del sistema inmune, permitiendo el desarrollo de una respuesta inmune más efectiva. No es lo mismo tener veinte ladrones sueltos que tenerlos esposados.

¿Y ahora en qué situación estamos?

En los últimos dos años con la aparición de estos anticuerpos de última generación, la cosa se pone más interesante. Se realizaron nuevos trabajos que buscaron eliminar el reservorio del virus.

¿Y los antiretrovirales?

Son muy efectivos pero no expulsan al virus del organismo. Los anticuerpos neutralizan y bloquean al virus, pero por otra parte son capaces de decir “acá hay virus”, incluso si está dentro de una célula quieto e inactivo: silencioso. El antiretroviral no lo ve. 

¿Dónde estaría la diferencia?

El anticuerpo se pega a esa célula infectada y la respuesta celular, luego, va a destruir esa célula “señalada por el anticuerpo”. Con esta información, diversos grupos empezaron a probar en un mismo modelo de primates infectados de antaño estos cócteles de última generación de anticuerpos monoclonales neutralizantes que llamamos mNAbs, y vieron que la carga viral baja a cero, algo similar a lo que sucede si damos antiretrovirales (ARV). 

¡Emular el efecto de los ARV ya es novedoso!

Sí porque se comprueba que se podía llegar a controlar la infección crónica de VIH con dos metodologías distintas. Y siempre es positivo descubrir alternativas ya que los antiretrovirales se toman todos los días, tienen potencial de ser tóxicos, y por la capacidad potencial de generar resistencia del virus con la tremenda mutación que el VIH tiene. Además puede provocar que se vuelvan aún más resistentes sobre todo con la PrEP (sobre profilaxis pre-exposición ver nota de SOY Prevenir es saber, de agosto de 2015)

Me gustaría que volvamos a este concepto de “alternativa” a los antiretrovitales.

Sin dudas este descubrimiento es una potencial alternativa pero la acción de los monoclonales se vienen estudiando desde hace tiempo (nota: en 2011 Argentina puso en marcha un proyecto a través del Ministerio de Ciencia y Tecnología e Innovación Productiva y un consorcio nacional público-privado que está integrado por el INTI, el Instituto de Oncología Ángel H. Roffo, la Universidad de Quilmes y las empresas PharmADN, Laboratorio ELEA y Romikin para generar plataformas tecnológicas que permitan desarrollar anticuerpos monoclonales para uso terapéutico, que actualmente se importan. Al año siguiente, bajo la presidencia de Cristina Kirchner se inauguró la planta para la fabricación de monoclonales que se exportarán a laboratorios de varios países). 

¿Cómo obtienen el financiamiento?

Como el éxito en VIH es aún dudoso, las farmacéuticas privadas no se meten en estas experimentaciones porque todavía no ven el negocio. Si estos descubrimientos fueran en relación a otro tipo de virus o cáncer, todas las grandes corporaciones biomédicas ya estarían trabajando. Todo esto que te cuento lo hace el gobierno de Estados Unidos a través del Instituto Nacional de Salud, que es la parte científica y el organismo que nos proporciona los anticuerpos para investigar. Los producen ellos. Otros anticuerpos monoclonales ya se utilizan en tratamientos experimentales contra el cáncer generando que pacientes con melanoma que tiene expectativa de una semana lleguen a vivir años. Y acaba de salir un reporte que informa que empiezan a curar pacientes infectados con Ébola utilizando mNAbs.

Un descubrimiento de enormes dimensiones…

El descubrimiento de este “algo” que terapéuticamente tiene un efecto similar al de los antiretrovirales nos llevó a plantearnos que, evidentemente en una fase crónica, un tratamiento quizás no tenga una fase de éxito porque el daño inicial que hizo el virus en el sistema inmunológico lo afectó de tal manera que no se puede restablecer completamente. Entonces teníamos la creencia de que la aparición nuevamente del virus en estos animales, era porque el sistema inmunológico ya estaba dañado y no alcanzaba a barrer el reservorio viral. Pero ¿qué pasaba si en este modelo animal dirigimos el tratamiento? Entonces ¿qué pasaba con infecciones de un mes?, ¿Y en infecciones de diez días? Otros colegas lo probaron y vieron que el virus se dispara igualmente. Llegamos a la conclusión de que había que probar antes. Y sobre esta experimentación está basado el trabajo que publicamos en la revista Nature Medicine y que ha tenido tanto impacto mundial.

¿Se podría probar sin que hubiera infección?

Claro, ese es el objetivo final de nuestra línea de trabajo. Impedir la transmisión del VIH. Que es uno de los objetivos de la PrEp pero con un riesgo más alto. Por eso, el objetivo final de una vacuna es que vos tengas el anticuerpo en tu organismo, no que tomes ese anticuerpo todos los días como es con la PrEp, sino que una vacuna haga que vos generes un anticuerpo de las mismas características que estos mNAbs de última generación. La PrEP en la transmisión vertical (de madre a hijo) salva vidas. Con otras medidas como la cesárea y la no alimentación de pecho ha permitido que bajara de un 35% a un 5%. Y en los países desarrollados hasta el 1%. Eso es un ejemplo donde la PrEP controlada tiene un efecto grandioso.

¿Y qué pasó con la hipótesis de trabajar con infecciones de antes de diez días?

Decidimos trabajar sobre una pregunta: ¿qué pasa si es un día después de la infección? Lo que hicimos fue dar el anticuerpo a ese modelo de primate, pero un día después de la infección, 24 horas después. Y al día siguiente de darlo observamos que el desparrame del virus fue mucho más controlado, y a las dos semanas habíamos eliminado el virus del organismo. Esto es muy importante de marcar: no olvidemos que es un experimento en un modelo primate, pero, lo novedoso de esta formulación de aplicar el anticuerpo un día después hace que desaparezca el virus del organismo. No que quede un resto. Que desaparezca. 

AFRICA MIA

¿Y cómo se prueba y cuándo en seres humanos?

Con cuatro dosis de tratamiento que se aplican durante los primeros diez días de la infección el virus es eliminado completamente y se puede suspender el tratamiento. Para que cure, o para demostrar nuestro efecto en humanos, habría que agarrar un paciente con una infección de 24 horas y eso en humanos es prácticamente imposible. Salvo, en una situación particular: la transmisión de VIH de madre a hijo. Es el único caso natural (por el parto y pos parto) donde se empieza tratamiento desde el nacimiento en adelante, y donde sabemos que la infección se produjo en un plazo no mayor a 24 hs. Por razones éticas no vas a dejar de dar antiretrovirales a un bebe para probar el efecto de un anticuerpo (sería casi lo mismo que infectarlo) entonces hay que ir a regiones geográficas donde esta tasa de transmisión vertical no es el 1% sino de entre el 3 y el 7%. Una de las limitaciones más grandes es que en algunos de estos países cortar con el amamantamiento trae más efectos colaterales que dejar que una madre viviendo con VIH dé de mamar a su bebé. Primero porque se mueren de hambre, segundo porque conviven con un montón de enfermedades bacterianas mucho más comunes que los dejarían sin protección de los anticuerpos que la leche materna brinda a esos bebés.

¡Qué extraño suena entender que las desigualdades sociales puedan llevar a un descubrimiento histórico!

Es una chance de demostrar en el contexto real y manteniendo los máximos estándares éticos de la OMS, si el tratamiento con mNAbs es efectivo en seres humanos. Ya sea evitando la infección o permitiendo un control temprano de la misma. ¿Qué tenemos que hacer? Encontrar infecciones del día. Eso se da en la transmisión de VIH de madre a hijo. ¿En qué contexto? Países africanos donde por más que se instauren las medidas preventivas que plantea la Organización Mundial de la Salud (OMS), existe la transmisión vertical de virus en porcentajes que llega hasta el 7%. El margen de acción para demostrar eficacia de los mNAbs es muy chico, pero le tenemos tanta fe a estos anticuerpos que creemos que siguiendo las normativas de Naciones Unidas con tratamiento a la madre, tratamientos al hijo o hija, cesárea, tratar -en la medida de lo posible- de impedir la lactancia, y agregarle a todo eso el anticuerpo hay una gran oportunidad de disminuir ese 7% a un 0%. Esa sería la evidencia de que el anticuerpo monoclonal es efectivo previniendo o curando la infección en los recién nacidos. Naciones Unidas tiene como política proporcionar antiretrovirales a todo el mundo. Eso nos da tranquilidad porque mantienen la infección en una fase crónica, aunque no cura el sida. Este descubrimiento nos permitiría ir un paso más allá.

¿Y esto cómo se implementa?

En 2013 parte de nuestro grupo viajó a Uganda a participar de una reunión de autoridades políticas del continente Africano y el americano. Ya hay un anticuerpo candidato -el VRC01- que está siendo fabricado por el gobierno de los Estados Unidos y que ya se probó en ese país en personas adultas sanas para ver que no tenga efectos colaterales adversos.

¿Esto es el principio de la vacuna?

Esto no es una vacuna. Una vacuna es otro principio biológico. Es un paso más.

¿Y esto es el principio de qué?

De encontrar un tratamiento. ¿Por qué esto no ha avanzado en el mercado? Porque es mucho más costoso un anticuerpo monoclonal que un fármaco. El gobierno de los Estados Unidos tiene toda una facilities para desarrollar este anticuerpo. Pero una cosa es para diez animales, otra cosa a gran escala. Está en marcha, pero tiene sus pasos. El primero, que sea inocuo. El segundo: debe ser en adultos infectados donde comprobemos que sí tiene algún efecto, y sí baja el virus como bajó en los monos (ya hay un reporte del Dr. Thomas Caskey y sus colaboradores del año 2015 al respecto). ¿Cura? ¿Es similar a los antiretrovirales? Son muchas preguntas y cosas que se van a ir viendo en los ensayos. Es el gobierno de los Estados Unidos a través del NIH, National Institutes of Health, quien lo está probando voluntariamente en personas. Pero ahora hay que producirlo para 5000 personas aproximadamente.

Si tuvieras que elegir personas candidatas para probar estos monoclonales, ¿a quiénes elegirías?

No elegiría necesariamente personas de una misma zona geográfica. Y esto es un tema porque 5000 casos de transmisión vertical no hay en Argentina o Estados Unidos. Entonces quedan las zonas desprotegidas socialmente y de alta prevalencia. Tenés que ir sí o sí, ahí. En África encontrás una de cada tres personas con VIH y alto porcentaje de muertes, todas las familias tienen una muerte a causa del VIH. Es la zona candidata por eso.

¿Y las cuestiones económicas?

Las farmacéuticas no ponen un peso porque las chances de éxito son inciertas. La inversión del gobierno de los Estados Unidos es de billones de dólares y las chances, bajas. Ahora estamos en una fase clínica uno. En algún momento, si pasamos esta fase y entramos a la dos, las farmacéuticas van a aparecer sin dudas.

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Imagen: Sebastián Freire
 
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