CIENCIA › EL BIOLOGO OSVALDO PODHAJCER EXPLICA EL FUNCIONAMIENTO DE UN VIRUS DISEñADO PARA ATACAR TUMORES

Un caballo de Troya programado para salvar a miles

El virus UIO-512 fue desarrollado por científicos del Instituto Leloir como punta de lanza de una novedosa inmunoterapia que busca combatir el cáncer. De ser eficaz, se estima que estará listo para ser suministrado a los pacientes en aproximadamente seis años.

 Por Pablo Esteban

El mes pasado, la Fundación Instituto Leloir, el Conicet y la compañía UnleashImmunoOncolytics (EE.UU.) firmaron un convenio en el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva con el objetivo de promover un tratamiento contra el cáncer. Es la primera vez que se licencia una patente a una empresa creada con fondos de inversión de riesgo en el exterior, que protege los derechos de una inmunoterapia de etiqueta local. Se trata de UIO-512, un virus oncolítico que fue diseñado para detectar tumores, atacar células malignas y destruirlas sin comprometer tejidos sanos. Una tecnología tan inteligente que, incluso, activa la respuesta del sistema inmune para la ejecución de una respuesta específicamente antitumoral.

En los próximos años, la empresa biotecnológica con sede en Saint Louis (Missouri) deberá obtener inversiones para el desarrollo del virus, completar los estudios preclínicos obligatorios de toxicidad, obtener los permisos de entes reguladores y establecer conexiones con otras compañías farmacéuticas. El acuerdo, además, establece que la terapia tendrá precios diferenciales de ser requerido por el sistema público argentino.

Figuras estelares de la ingeniería genética, los virus oncolíticos exhiben su potencial –adquirido a lo largo de miles y miles de años– cuando ponen en marcha el motor que los impulsa a actuar como auténticos “caballos de Troya”. Desde el laboratorio, son modificados con aptitudes que los tornan capaces de reconocer a las proteínas ubicadas en las superficies de las células malignas. Esa identificación les permite el ingreso encubierto, pues una vez en el interior de la célula utilizan su maquinaria para poder multiplicarse y, en última instancia, hacerla explotar.

Osvaldo Podhajcer es doctor en Biología recibido en la Universidad de Buenos Aires e investigador superior del Conicet. Además realizó un posdoctorado en Estrasburgo (Francia) y desde 1997 dirige el Laboratorio de Terapia Molecular y Celular del Instituto Leloir. Aquí, describe qué es la terapia oncolítica, explica el modo en que UIO-512 ataca el tejido tumoral y enumera las instancias que separa este novedoso virus de desarrollo autóctono de los pacientes argentinos.

–Usted es el jefe del Laboratorio de Terapia Molecular y Celular. ¿Qué es eso?

–Se trata de una denominación general que abarca, por un lado, todo lo vinculado a ADN como herramienta terapéutica, así como también contempla el conjunto de procesos referidos a las células. Como usualmente utilizamos virus colocados en células busqué un nombre de carácter global para el laboratorio.

–Desde esta perspectiva, ¿qué es la terapia oncolítica?

–Tiene que ver con la modificación de virus de la naturaleza (que habitualmente provocan enfermedades como resfríos, conjuntivitis y bronquitis). Allí radica nuestro trabajo: en el diseño de un virus que sea capaz de atacar y destruir de forma exclusiva las células del tumor, y que logre restringir cualquier efecto sobre células u órganos normales. Además, lo que es muy importante y lo torna más complejo, activa el sistema inmune para que ejecute una respuesta antitumoral. Sin embargo, la biomedicina no es matemática. No podemos brindar soluciones taxativas y contamos con grises permanentes.

–¿Qué quiere decir que utilizan virus de la naturaleza?

–Los virus se mantienen, en general, a partir de la infección de células. Entonces, es posible aislar el virus y congelarlo, y segmentar su genoma para constituir secuencias. De este modo, podemos analizar las secuencias que codifican para los genes importantes del virus y rearmar el paisaje a partir de procedimientos de cortado y pegado. Por ejemplo, si lo que necesitamos es que el virus no infecte todo tipo de célula sino que sólo se ocupe de las malignas, en su superficie introducimos proteínas específicas que reconocen receptores de células malignas.

–Mediante este proceso ustedes redireccionan de modo particular el sitio al que debe ir el virus...

–Exactamente.

–Cuando usted señala que “aíslan” el virus, ¿qué actividad concreta realizan en el laboratorio?

–Infectamos células y el virus comienza a multiplicarse hasta acabar con ellas. En este procedimiento, se produce una explosión en la que se liberan partículas virales que infectan células alojadas en ese mismo entorno y uno puede observar cómo se van hinchando. Luego, continúa la rutina.

–¿Qué rutina?

–Tras cinco o seis días, congelamos y descongelamos las células para que exploten y liberen absolutamente todo el material residual. Ese producto se centrifuga y se lava. Sólo se conserva la superficie, que es donde el virus está presente. Se coloca en un gradiente de densidad y aparece una banda concentrada en un tubo de cincuenta centímetros cúbicos. Por último, con una jeringa se absorbe y se traspasa a otro recipiente para ser congelado en alícuotas (a menos 80C y sin dióxido de carbono).

–Imagino que, como todo trabajo científico, se trata de un proceso de prueba y error...

–Por supuesto, son muy pocos los experimentos de los que obtenemos resultados enseguida. En general, realizamos modificaciones en base a los errores que evidenciamos cada vez que algo no sale según lo esperado. De eso se trata la ciencia, al fin y al cabo. Además, las investigaciones de ingeniería genética requieren de muchos pasos previos para comenzar con los trabajos de laboratorio. Utilizamos sistemas computarizados para armar modelos del virus que vamos a modificar.

–Cuénteme acerca de UIO-512. ¿De qué manera el virus elimina tumores de forma selectiva sin dañar el tejido sano?

–Es un virus cuyo diseño promueve su multiplicación en células del tumor. Sin embargo, no sólo se ocupa de las células malignas sino también de aquellas pertenecientes al estroma que rodea al tumor y que colabora en su diseminación (aquellas que conforman los vasos sanguíneos, por ejemplo). De modo que constituimos un promotor cuya actividad permite que el virus sea activo en todas las células que componen el tumor y que actúe en el tejido maligno en su totalidad.

–¿Qué criterios evalúan para que el virus diseñado desde el laboratorio llegue a los pacientes?

–Se analiza una multiplicidad de variables y efectos. No obstante, la elaboración de cualquier medicamento contempla tres ejes centrales: eficacia terapéutica, toxicidad y farmacoeconomía. De modo que, primero, evaluamos cómo hacer que el virus no afecte a las células normales, al tiempo que buscamos la introducción de un gen que exacerbe la respuesta inmunológica estimulando la producción de linfocitos (glóbulos blancos) para destruir el tumor. Por último, pensamos en el costo-efectividad que tendrá ese producto y se realizan las mediciones pertinentes. Se trata de predecir cómo impactará en el mercado.

–¿Cómo seleccionar el mejor virus para cada paciente y su tipo de cáncer?

–Lo que hacemos es analizar cuáles son los genes que mejor se expresan en ciertos tipos de tumores. Evaluamos, por ejemplo, la actividad diferencial de genes entre tejidos malignos y normales. De antemano, conocemos la mayoría de los genes y sabemos cuál de ellos se expresan en situaciones patológicas no malignas y, en efecto, procedemos a seleccionar los promotores de los genes que activan la maquinaria viral y atacan las células malignas de modo específico en cada caso.

–Ahora sí, cuénteme cómo fue el proceso para licenciar la patente.

–Por las características específicas de nuestro trabajo me encuentro de modo permanente a la búsqueda de inversores que se muestren interesados en llevar el virus a la clínica. Nuestro objetivo, cada vez que investigamos, es que los avances logrados lleguen a los pacientes. En la actualidad, contamos con el Mincyt y el Conicet como dos instituciones clave que promueven este tipo de iniciativas. La idea medular es que el conocimiento se transforme en aplicación. Todo este proceso demoró un año y nueve meses e implicó, como es imaginable, múltiples conversaciones.

–¿En cuánto tiempo estima que este producto puede estar disponible en el mercado?

–En unos seis años aproximadamente. Si esto es tan importante como creo habrá muchos pacientes que se curarán. Sin embargo, hace falta que el virus sea probado en tres instancias: Fase I (en que se realizan exámenes de toxicidad y se analizan las dosis máximas capaces de suministrar a pacientes), Fase II (aquí el número de pacientes analizados se extiende de 50 a 80) y la Fase III (consta de, aproximadamente, 300 ensayos). Es posible que el proceso se acelere si se consigue una droga huérfana.

–¿A qué se refiere?

–Es cuando la enfermedad no tiene tratamiento. En general ocurre con las enfermedades avanzadas y en ese caso, los organismos reguladores aceleran la llegada ciertas drogas al mercado.

–Su equipo ya desarrolló el virus, ¿ahora en qué consiste su trabajo?

–El virus ha cosechado resultados prometedores en modelos preclínicos en animales y en biopsias humanas de tumores ginecológicos y melanoma en estadios avanzados, con ausencia total de toxicidad. Los resultados son tan alentadores que el siguiente paso es la fase de ensayos clínicos para probar si esta novedosa estrategia puede convertirse en un nuevo tipo de tratamiento para miles de pacientes. Por otra parte, nosotros sabemos que esto no va a funcionar en todos las personas. De modo que lo que hacemos es intentar predecir en qué tipo de individuos podría llegar a ser efectivo y en cuáles no. Como comenté, cada ser humano tiene sus particularidades.

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Osvaldo Podhajcer es doctor en Biología (UBA) e investigador superior del Conicet.
Imagen: Jorge Larrosa
 
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